Sicrhaodd yr FDA Buddugoliaeth Fawr i Arloesedd yn Erbyn Gwneuthurwyr Cyffuriau “Fi-Rhy” Tramor

Ar 19 Chwefror 2022, fe wnaeth Pwyllgor Cynghori Cyffuriau Oncolegol yr FDA (ODAC) ergyd drom i wneuthurwyr cyffuriau “fi-rhy” Tsieina gan obeithio y bydd data sy'n deillio o Tsieina yn caniatáu mynediad iddynt i farchnad yr UD. Mewn penderfyniad bron yn unfrydol, argymhellodd ODAC yn erbyn cymeradwyo sintilimab gwrthgorff PD-1 Eli Lilly ac Innovent mewn canser yr ysgyfaint er gwaethaf data Cam 3 cadarnhaol o dreial a gofrestrodd gleifion yn Tsieina. 

Mae Sintilimab yn atalydd pwynt gwirio sy'n atal yr un llwybr PD-(L)1 â Keytruda (sy'n cael ei farchnata gan Merck), Opdivo (wedi'i farchnata gan Bristol Myers Squibb), a Tecentriq (wedi'i farchnata gan Roche) -- y mae pob un ohonynt wedi'u cymeradwyo ar gyfer y driniaeth o ganser yr ysgyfaint. Fodd bynnag, ni chafodd sintilimab ei gymharu ag unrhyw un o'r cyffuriau hynny yn ei dreial Cam 3 ORIENT-11. Yn lle hynny, fe'i ychwanegwyd at gemotherapi a'i gymharu â chemotherapi yn unig -– cynllun astudiaeth sydd nid yn unig yn ddi-fudd ond yn anfoesegol yn yr Unol Daleithiau. Yn yr Unol Daleithiau, mae atalyddion PD-(L)1, fel Keytruda, yn safon gofal ar gyfer trin canser yr ysgyfaint. Byddai atal cleifion rhag cael mynediad at yr atalyddion pwynt gwirio hyn, gan gynnwys ym mraich reoli treial clinigol, yn cael ei ystyried yn gamymddwyn.

Mae’r model “me-too” o ddatblygu cyffuriau wedi bod yn ffefryn gan y diwydiant fferyllol ers degawdau. Am gyfnod rhy hir, mae cwmnïau fferyllol wedi ymuno â'r bandwagon yn seiliedig ar lwyddiant cyffur gan gwmni arall sy'n dilysu mecanwaith gweithredu newydd. Mae gan y cyffuriau “fi-rhy” hyn fecanwaith gweithredu sylfaenol union yr un fath â'r cyffur cyntaf o'r radd flaenaf ond maent yn ddigon gwahanol yn gemegol i ganiatáu amddiffyniad patent heb dorri patent. Yn anffodus, nid oes ganddynt lawer o botensial ychwaith i wella effeithiolrwydd neu broffil diogelwch y cyffur cyntaf yn y dosbarth.

Pam mae datblygiad cyffuriau “fi-rhy” mor boblogaidd? Mae'n galluogi ymdrech gymharol isel â risg, elw uchel sy'n sicrhau bod gan gwmnïau cyffuriau lluosog sedd wrth y bwrdd. Ar un ystyr, mae'n fwy cost-effeithiol i gwmni fferyllol fuddsoddi adnoddau i osgoi patent cwmni arall yn hytrach na rheoli'r risg glinigol sy'n gysylltiedig â datblygu ymgeisydd cyffuriau o'r radd flaenaf. Heddiw, mae mwy a mwy o adnoddau fferyllol wedi'u neilltuo i mi-rhy ddatblygiad cyffuriau sy'n canolbwyntio ar boblogaethau mawr o gleifion; cyffuriau y gellir eu marchnata'n ymosodol i fachu darn o bastai elw presennol.

Drs. Rhoddodd Pazdur a Singh o'r FDA y broblem yn blaen mewn erthygl olygyddol Oncoleg Lancet: 

“Mae llawer o gymwysiadau cyfredol sy'n dibynnu ar ddata clinigol o Tsieina yn debyg i dreialon clinigol aml-ranbarthol a gynhaliwyd yn flaenorol a arweiniodd at gymeradwyaeth yr Unol Daleithiau ac, felly, nid ydynt yn diwallu angen heb ei ddiwallu. Gwrthgyrff atalyddion pwynt gwirio yw'r rhan fwyaf o'r cyffuriau hyn; Mae Canolfan Gwerthuso Cyffuriau Tsieina yn dyfynnu mwy na 100 o geisiadau cyffuriau newydd ymchwiliol ar gyfer y dosbarth hwn.”

Collwyr mwyaf y model “fi-rhy” yw cleifion, nad ydynt yn aml yn gweld un budd o'r biliynau o ddoleri sy'n cael eu tywallt i ddatblygiad cyffuriau copi-pas. Er y gellid yn rhesymol ddisgwyl y byddai argaeledd cyffuriau lluosog gyda mecanwaith gweithredu tebyg yn gostwng prisiau cyffuriau, nid yw hyn wedi bod yn wir. Mae blwyddyn o driniaeth ag atalydd pwynt gwirio yn yr UD yn costio ~$150,000 waeth beth fo'r cwmni marchnata. Mewn gwirionedd, mae pris Opdivo yn uwch heddiw na phan gafodd ei gymeradwyo i ddechrau yn 2014, er gwaethaf y ffaith bod chwe atalydd pwynt gwirio PD-(L)1 arall wedi'u cymeradwyo ers hynny.

Dim ond pan fydd datblygiad cyffuriau “fi-rhy” yn mynd y tu hwnt i ddim ond cerfio darn o'r pastai elw a sefydlwyd gan y therapi cyntaf yn y dosbarth y bydd cleifion yn elwa, ac mae'n arwain at ddatblygiad ar gyfer poblogaethau cleifion nad ydynt yn cael eu gwasanaethu gan y cyffur a gymeradwywyd yn wreiddiol. Hyd nes y bydd cyffur me-rhy ddangos y budd clinigol hwnnw o'i gymharu â'r cyffur cyntaf yn y dosbarth, yn ei hanfod mae'n gyffur “sy'n gofalu”: cyffur cymeradwy yn seiliedig ar fecanwaith hysbys nad yw'n gwella canlyniadau cleifion. 

Mewn oncoleg, mae yna lawer o boblogaethau o gleifion heb eu diwallu â chanserau llai cyffredin y mae dirfawr angen triniaethau mwy effeithiol arnynt. Fodd bynnag, gall y poblogaethau canser hyn fod yn llawer prinnach na chanser yr ysgyfaint, ac felly nid ydynt yn flaenoriaeth uchel gan gwmnïau fferyllol. Fel y nodwyd yn Traul Afreidiol, Mae TRACON Pharmaceuticals yn cymryd agwedd wahanol. Yn hytrach na datblygu cyffur me-rhy mewn arwydd sydd eisoes wedi'i wasanaethu'n dda gan atalydd pwynt gwirio cymeradwy, mae TRACON yn datblygu'r atalydd pwynt gwirio posibl gorau yn y dosbarth envafolimab mewn sarcoma, lle nad oes atalydd pwynt gwirio wedi'i gymeradwyo a lle mae'r atalydd pwynt gwirio mwyaf effeithiol. Mae “cyffur” yn gemotherapi a ddarganfuwyd fwy na 50 mlynedd yn ôl. Mae potensial gorau yn y dosbarth Envafolimab yn deillio o'r ffaith ei fod yn cael ei roi fel pigiad tri deg eiliad o dan y croen yn swyddfa'r meddyg (yn debyg i ergyd ffliw). 

Mae hwn yn ddull llawer mwy cyfleus o roi o'i gymharu â'r ymweliad hanner diwrnod â chanolfan trwyth sy'n ofynnol ar gyfer yr holl atalyddion pwynt gwirio sydd wedi'u cymeradwyo ar hyn o bryd oherwydd eu bod yn cael eu rhoi yn fewnwythiennol. Nod TRACON wedyn yw cymeradwyo'r atalydd pwynt gwirio cyntaf ar gyfer cleifion sarcoma sydd hefyd yn cynrychioli'r driniaeth orau yn y dosbarth oherwydd ei gyfleustra i'w weinyddu, a dangos ei fod yn fwy diogel ac yn fwy effeithiol o'i gymharu â thriniaethau sarcoma a gymeradwyir ar hyn o bryd.

Gobeithio y bydd cerydd diweddar yr FDA o Eli Lilly ac Innovent yn cael derbyniad iach gan gwmnïau fferyllol ac yn ailffocysu eu blaenoriaethau, gyda chleifion canser yn fuddiolwyr.